Revisión a los clásicos

5/06/2013

Martín Caicoya Gómez-Morán

Dirección General de Innovación Sanitaria. Consejería de Sanidad. Principado de Asturias

En 1957 se inició un ensayo de profilaxis con isoniazida en 30 comunidades de la región de Bethel en Alaska donde las tasas de tuberculosis habían sido las más altas jamás informadas. Más del 80% de los 7833 habitantes participó en la prueba. La mayor parte de los que no participaron se debió o bien a que estaban siendo tratados por tuberculosis o a que se mudaron a la zona cuando ya el ensayo estaba muy avanzado. Solo un 3% declinó participar. Una vez explicado el objeto del estudio a los concejos, de los pueblos, y conseguida su aprobación, se hizo un censo casa a casa. La mitad de los hogares, aleatoriamente, se asignó al grupo intervención (300 mg de isoniazida en adultos y 4 mg Kg/peso en niños)  y la otra mitad al placebo. La duración del tratamiento fue de un año. La mediana de seguimiento fue de 69,3 meses.

El riesgo de desarrollar tuberculosis activa en el grupo placebo fue más alto entre los adultos jóvenes, los reactores positivos a la tuberculina y los que habían sido diagnosticados de tuberculosis previamente y no fueron tratados. El riesgo disminuyó hasta un 60%  con la terapia con isoniazida y persistió inalterable durante el periodo de seguimiento. La protección fue mayor en los que tomaron la medicación regularmente durante todo el año, se observa una cierta protección aún en aquellos que la tomaron con irregularidad y por periodos cortos.

Cada año que el personal dedicó a este programa de profilaxis en masa resultó en la prevención de 10 casos de tuberculosis lo cual equivale a 100 personas/mes de hospitalización. Se concluye que la profilaxis en masa es factible en condiciones similares a las de las aldeas de Alaska y que estos programas resultan ser un éxito humanitario y económico.


Comentario

El papel de la isoniazida en la prevención de la tuberculosis era objeto de debate al comienzo de la década de los 60. Entonces se publicó un ensayo clínico en el que habían tratado durante dos años a todos los niños, fueran o no reactores a la tuberculina. Los resultados comunicados fueron muy contradictorios: el 15% de los niños que recibían isoniazida y eran reactores se volvían negativos, mientras el 2% de los negativos se volvía positivos. Concluían que la isoniazida no protegía pero que podía revertir la tuberculina. Comstock et al1 criticaron este ensayo clínico porque lo números que utilizaban no eran siempre iguales y señalaba que la mayoría de las reversiones ocurrían en tuberculinas menores de 10 mm; además comenta que un año es quizá poco tiempo para que desaparezca la sensibilidad a la tuberculina con el tratamiento. Era el año 1961 cuando aún se pensaba que con la quimioprevención se podía acabar con la infección quiescente y en consecuencia revertir la prueba.  En ese contexto se debe entender el ensayo clínico que aquí comento.

La población de Alaska posiblemente fuera virgen a la tuberculosis antes de la llegada de los colonizadores. Entonces se produjo una epidemia. Entre 1949 y  1952, cuando se realizó la primera encuesta con tuberculina, se encontró que  el 25% de los negativos se volvían positivos. En consecuencia se desarrolló un programa de control de tuberculosis y aunque en 1957 la situación había mejorado, todavía la tasa anual de infección era del 8% y la incidencia de tuberculosis del 1%.

El ensayo clínico en Alaska

El ensayo clínico  de Comstrock  et al 2 merece una revisión no solo por la importancia de sus resultados, además por la calidad del diseño. En esa misma época Ferebee et al 3 coautor de este ensayo clínico evaluaba la eficacia de la isoniazida en una institución de salud mental mientras Mount et al 4 lo hacían en contactos. El interés del ensayo de Comstock et al es que lo realizan en una comunidad dando así respuesta a la pregunta que se hacía sobre qué estrategias son las mejores para controlar la tuberculosis en la población general. La elección de la población de Alaska tiene dos ventajas: por un lado, que dadas las altas tasas de incidencia se precisará menos población y tiempo para encontrar la potencial eficacia; por otro, aunque hay migraciones internas, es una población estable dentro de los límites geográficos. En cuanto al propio diseño y conducción hay muchas características que lo hacen memorable.  Quizá lo más destacable es que se trata de un ensayo con asignación aleatoria y doble ciego: solo el estadístico en Washington conocía quién recibía qué y esta persona nunca participó en la clasificación de los sujetos. La definición de  caso fue muy estricta: se requería ser positivo para Mycobacterium tuberculosis además de una de las siguientes condiciones: causa de muerte por tuberculosis; radiografía positiva para tuberculosis u hospitalización por esa causa. Los criterios de inclusión fueron simplemente residir en la zona, y la exclusión la  tuberculosis activa. Para ello se realizó una radiografía de tórax previa, pero en el texto no está claro si a todos. El status de infección no se pudo estudiar en todos los participantes por problemas logísticos, en la tabla 4 informan del número evaluado: en el grupo placebo 28% ( 845/3017) y  27,7%  (845/3047) en el grupo intervención, mayoritariamente niños. La prueba empleada fue 5 TU de PPS-S y se estableció como punto de corte para definir infección 5 mm.  Como se dice en el resumen, la participación fue masiva además el seguimiento fue excelente realizado por cinco enfermeras comunitarias.  El mayor problema en el desarrollo del programa fue la logística de la medicación que tal como reconoce Comstock 5 se debió a que hubo problemas administrativos para proveerla regularmente a la población aislada y migratoria.

Como defectos cabe señalar que no figura en el texto ni el método de análisis que se empleará, ni una hipótesis sobre el efecto que se espera encontrar ni tampoco hay un diseño del tamaño de la muestra necesario. Tampoco se recogen los efectos adversos de la medicación. Son aspectos que hoy día se exige en todo ensayo clínico. Como cabe esperar, no hay una  aprobación por un comité de ética, ni el consentimiento informado de los participantes, algo que entonces no se exigía.

Resultados

Los primeros resultados publicados en 1967, tras 6 años,2arrojaban los siguientes datos. En el grupo placebo ocurrieron 32 casos de tuberculosis entre los 570 sujetos con tuberculina mayor o igual a 5 mm  frente a 6 entre los 275 en los que la tuberculina era menor de 5,  lo que supone un riesgo relativo de 2,6, es decir, estar infectado multiplica por casi tres la probabilidad de tuberculosis activa en 6 años, en esa población. Años más tarde, en el ensayo clínico que evaluaba la eficacia de la vacuna BCG Comstock et al 6 iban a encontrar un riesgo relativo de 3,6 entre los positivos a la tuberculina. Estas diferencias se explican, además de por la propia susceptibilidad, porque el riesgo es más alto cuanto más próxima es la infección. Quizá pueda ser de 0,09% en los primeros 10 años y descienda a 0,06 en los siguientes 7. Conocer el riesgo de los reactores a la tuberculina frente a los no reactores es un primer resultado importante que nunca se hubiera conseguido de no examinar un población general. Pero lo más importante era conocer la capacidad preventiva de la isoniazida. El ensayo no tiene suficiente poder para examinarla en el subgrupo de sujetos con prueba de tuberculina pues solo hay 4 casos en el brazo intervención. En el conjunto, solo el 37% de los asignados a placebo y el 36% de asignados a isoniazida  tomaron más del 80% de la medicación. En este subgrupo se previenen casi el 70% de los casos. En el tercio que tomo menos medicación (menos del 40% de la esperada) la protección fue del 50%. Hay que tener en cuenta que esta protección es independiente del status de infección, entre los infectados el efecto de la isoniazida es muy superior como ya se ha visto.  Los   autores, afirman, pero no da cifras que "seis meses de tratamiento puede ser suficiente".

Un aspecto interesante de este artículo es la discusión en la que reflexionan sobre el coste beneficio de la intervención. Señalan que el programa consiguió evitar 174 casos, el 55% de los nuevos casos potenciales. Para llevarlo a cabo se requirió contratar a cinco enfermeras y 2 administrativos durante 2,5 años, es decir, 10 casos prevenidos por trabajador. Pero como un paciente con tuberculosis entonces se hospitalizaba 10 meses, quiere decir que se evitaban 100 meses de hospitalización por trabajador “esto es un ahorro tremendo” concluyen. Es un ejemplo temprano de estudio de coste efectividad en el que la unidad de efecto se mide en hospitalizaciones evitadas, si bien no valoran específicamente el coste de la medicación y del personal.

Consecuencias del ensayo clínico en Alaska

Quizá la consecuencia más importante de este estudio fue la estrategia de salud pública elegida: ofrecer isoniazida a toda la población de Alaska a partir de 1964. Se basaba en la  capacidad de prevención encontrada, incluso con baja adherencia y, claro está, en el alto riesgo de infección. En 1974 Comstock et al 1evalúan la situación. Las preguntas que  plantearon fueron tres: qué efectividad tiene la  quimioprofilaxis, cuál es la duración y dosis ideal  y cuál es el efecto a largo plazo, es decir, cuánto dura la protección. En 1974, sin tener en cuenta la adherencia en ninguno de los dos programas, los asignados al grupo placebo tenían el doble de riesgo que los asignados al grupo intervención, pero claro, muchos de los del grupo placebo tomaron la medicación en el segundo programa, hay mucho cross-over. Para examinarlo, evalúan el efecto entre los que habiendo tomado correctamente la medicación en el primer estudio, no la tomaban en el segundo, independientemente de a que grupo hubieran sido asignados. En este subgrupo la protección fue del 70%, una cifra similar a la comunicada  previamente. Se ve que la protección adquirida por la medicación tomada en 1957, se mantenía  en el periodo 1964-1973: " la reducción del riesgo de tuberculosis producido por la isoniazida puede durar toda la vida". Esta afirmación iba a tener una importante repercusión en la política preventiva en tuberculosis pues el acuerdo es que la quimioprofilaxis solo se da una vez en la vida.

La tercera pregunta, la duración ideal de la medicación, desde el punto de vista de coste/beneficio, que ya en la primera mirada al ensayo clínico consideraban que podría reducirse a 6 meses, los autores comentan que "los estudios observacionales como el presente solo pueden ofrecer información en este asunto que es sugestiva" y concluyen que " debería retrasarse los cambios en la recomendación actual de quimioprofilaxis durante un año hasta que  se tenga la información del ensayo clínico que promueve la International Union Against Tuberculosis".

El estudio de la IUAT publicado en  1982 8 demuestra lo siguiente: con un programa de  24 semanas se puede reducir la incidencia de tuberculosis en el 65%. Con un programa de duración de un año se previenen la mayoría de las tuberculosis, pero con el de 24 semanas se previenen más tuberculosis por caso de hepatitis, de manera que si se adopta el programa de 6 meses frente a uno de 12 meses de quimioprofilaxis se incrementa la incidencia de tuberculosis en el 40% pero se disminuye la incidencia de hepatitis en la tercera parte.

Cuánta isoniazida es necesaria

E n 1999 Comstock 9 revisa la eficacia de la isoniazida en función de la duración del tratamiento. Comenta el ensayo de la UIT8 en estos términos "la efectividad (se refiere a la evaluación del efecto mediante un análisis de intención de tratar) de un régimen de 6 meses fue de una reducción del 65% en los siguientes 5 años. Con el régimen de 12 meses se consigue una efectividad del 75%. La mejor forma de conocer la eficacia de la isoniazida es examinando los resultados en los adherentes. El porcentaje de reducción de la incidencia en los que fueron tratados 6 meses fue del 69% y en los tratados 12 meses 93%". Por otra parte el estudio de Ferebee et al 3 muestra que es más importante la cantidad de isoniazida tomada que la duración del tratamiento. Bajo esta suposición, Comstock9 reanaliza los programas de Alaska haciendo una asignación del tiempo en función de la dosis tomada. Si el paciente tomó el 40% de la dosis de un año, supone el cumplimiento del 80% en 6 meses. Con este modelo llega a la conclusión de que la duración óptima, bajo la hipótesis de adherencia mínima del 75% es nueve meses. En concreto dice “seis meses no confiere una protección óptima”. Esta es la recomendación que hace la Generalitat de Cataluña en 2000 en su programa de tuberculosis 10. Los CDC dejan abierta la posibilidad de un régimen de 9 o 6 meses con isoniazida 11.Esta última es la opción por la que se inclina el programa de la Consejería de Sanidad de Asturias de 2007 12

El problema de la adherencia

La adherencia a un tratamiento preventivo tan largo constituye el principal problema pues de ella depende la eficacia. En el ensayo clínico de Comstock et al 2ellos mismos afirman que solo más de un tercio tomó más del 80% de la medicación. La baja adherencia se debe en parte a  problemas administrativos, por tanto no es un buen ensayo para juzgarla. Para ello podemos examinar otros ensayos clínicos concurrentes.

En el ensayo clínico de Mount et al4 que evaluaba la eficacia de la quimioprevención en contactos de tuberculosis activa, el cumplimiento se midió por conteo de los comprimidos y 65% tomó al menos 75% de sus fármacos. Y en el de Ferebee et al,3 que evaluaba igualmente la eficacia en contactos, el cumplimiento se evaluó por conteo de los comprimidos, con un 80% que tomaba al menos 75% de sus fármacos. Parece pues que al menos en condiciones de ensayo clínico, la adherencia puede ser bastante alta, incluso cuando la medicación se toma un año, como era el caso.

Hay ensayos clínicos más recientes que ponen en duda estos datos. De particular interés es el realizado en 2002 en el que evalúan la eficacia comparada de dos regímenes de quimioprevención: isoniazida 6 meses frente a isoniazida más pirazinamida 2 meses. Nos interesa únicamente la adherencia que fue de 57%  (160/ 282)  en régimen de 2 meses y de 60% (187/307) en régimes de 6 meses. En España se han llevado a cabo al menos dos ensayos pequeños. En un estudio  realizado en Albacete 13comparaban isoniazida  300 mg 6 meses frente a isoniazida 300 mg  más rifampicina 600 mg  3 meses.  Se incluyeron 96 sujetos en cada brazo. La adherencia al tratamiento se midió mediante entrevista y conteo de la medicación.  Se consideró cumplimentación adecuada cuando fue mayor del 85%. Finalizaron el tratamiento sin presentar toxicidad grave 88 los sujetos (89,7%) del grupo de isoniazida más rifampicina y 78  (79,5%) % en el brazo isoniazida.  En otro estudio realizado en Cuenca 14 45 personas fueron asignados a la pauta de isoniazida y  51  a la pauta que añadía rifampicina. Finalizaron el tratamiento el 75,6% de los sujetos en el grupo isoniazida y 90,2% en el grupo que añadía rifampicina y duraba solo 3 meses. Se puede concluir que la adherencia a la isoniazida 6 meses es buena, en condiciones de ensayo clínico en España, pero como cabe esperar, es mejor si la quimioprevención se alarga solo tres meses. Evaluar el coste/efectividad parece necesario.

Los estudios de coste-efectividad

Las preguntas que se hacían Comstock et al 1siguen vigentes: ¿cuál es el mejor régimen y la duración más adecuada para la quimioprevención? Hay varios estudios de coste efectividad realizados en las últimas dos décadas que revisan Chavan et al en 2011.  Todos ellos demuestran que la quimioprofilaxis de los infectados, definido en función de la reactividad a la tuberculina, es coste efectiva. Merece la pena destacar el análisis realizado por Salpeter et al 7en  población de bajo riesgo. La quimioprofilaxis incrementó la expectativa de vida en 4,9 días en personas de 35 años, 4,7 días en los de 50 años y 3,1 días en los de 70 años. Por otro lado se produce un ahorro en los gastos sanitarios de $101 en las personas de  35 años, de  $69 en los de 50 y de $11  en los de 70.  En este estudio la capacidad preventiva que se asumió era del 71%, la incidencia de la tuberculosis en personas de 40 años o más positivos a la tuberculina era del 0,095%, la mortalidad por hepatitis debido a isoniazida del 0,001% en personas de 35 años y de 0,002% en mayores de 35 años. Basta una eficacia del 20% o que el riesgo de activación sea del 0,02% para que en personas mayores de 70 años la quimioprevención gane días de vida.

Conclusión

Después de más de 50 años de lucha antituberculosa, la quimioprevención de las personas infectadas sigue siendo una estrategia válida para reducir la incidencia de tuberculosis en la población general. Dado que el riesgo de tuberculosis es mayor en los primeros años desde la infección, la eficiencia de la quimioprevención es mayor en contactos recientes y aún mayor cuando estos tienen factores de riesgo para tuberculosis. Por eso en estos grupos se debe reforzar las medidas de detección y control.

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