Revisión a los clásicos

11/09/2014

Martín Caicoya Gómez-Morán

Dirección General de Innovación Sanitaria. Consejería de Sanidad. Principado de Asturias

Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension

Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents

Se comparan los resultados de dos estudios:

Resultados en pacientes con presión diastólica entre 115 y 129 mmHg. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents JAMA 1967; 202:116-122

Resultados en pacientes con presión diastólica entre 90 y 114 mmHg Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents JAMA 1970; 213:1143-1152

RESUMEN I

Un grupo de 143 pacientes hipertensos con una presión diastólica (en la consulta) entre 115 y 129 mm Hg fueron asignados de manera aleatoria bien a tratamiento activo (hidroclorotiacida, reserpina e hidralacina) o placebo. En el grupo placebo ocurrieron 27 acontecimientos graves y 2 en el grupo activo. En el grupo placebo ocurrieron 4 muertes y ninguna en el brazo de tratamiento. Otras complicaciones en el grupo placebo incluyen retinopatías hipertensivas grado 3 o 4, fallo cardiaco congestivo, incremento de la urea, trombosis cerebrovascular, infarto de miocardio y elevación grave de la presión arterial. Complicaciones graves en el grupo de tratamiento incluyen una trombosis cerebrovascular y un caso de toxicidad medicamentosa. Los pacientes varones con una presión arterial por encima de 115 mm Hg representan un grupo de alto riesgo en los que el tratamiento antihipertensivo produce un beneficio significativo. 

RESUMEN II 

Un total de 343 varones hipertensos con presiones entre 90 y 114 mm Hg fueron asignados bien a tratamiento activo o placebo. El riesgo estimado de desarrollar un acontecimiento mórbido  en los siguientes 5 años se redujo desde el 55% al 18% mediante el tratamiento. En 35 pacientes en el grupo control se produjeron acontecimientos finales y en 9 pacientes en el grupo activo. En el grupo control ocurrieron 19 muertes relacionadas con la hipertensión o la aterosclerosis y 8 en el grupo de tratamiento. Además de los acontecimientos mórbidos, 20 pacientes en el grupo control desarrollaron presiones diastólicas persistentes sobre 125 mm Hg. El tratamiento fue más efectivo en la prevención de fallo cardiaco congestivo e ictus que las complicaciones de enfermedad coronaria. El grado de beneficio se correlacionaba con la presión arteria antes de la aleatorización.


COMENTARIO

La historia de la hipertensión se remonta a la descripción por William Harvey de la circulación sanguínea en su obra "Exercitatio Anatómica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus" publicado en 1628. Aunque es bien sabido que Miguel Servet en 1543 menciona la circulación pulmonar, y aún antes, Al Nafis, en el siglo XII La contribución de Harvey es fundamental en la historia de la ciencia no solo por su descripción, también por su método experimental, cuantitativo y basado en la biomecánica, la forma de examinar el mundo entonces, perspectiva que se había concretado en la obra de Humanis Corporis Fabrica de Andreas Vesalio publicado en 1543. Probablemente haya sido el reverendo Steven Hales el primero en medir la presión arterial en un caballo en 1733, un siglo más tarde se desarrollaron los primeros esfigmomanómetros que eran muy aparatosos. En 1896 Riva Rocci diseñó el esfigmomanómetro como hoy lo conocemos lo que permitió que se introdujera en la clínica en el final del XIX. Vale la pena recordar que el British Medical Journal se oponía a este avance porque pensaba que podrían "depauperar los sentidos y debilitar al agudeza clínica"1. En 1905 Korotoff mejoró la técnica de medida.

La descripción de la hipertensión como enfermedad aparece en 1808 de la mano de Thomas Young y de Richard Bright en 1836. Frank acuñó el nombre de "hypertonie essential'' en 1925. Aunque el primer medicamento o sustancia química que se empleó fue el Tiocianato Sódico introducido por Treupel y Edinger en 1900, sus efectos adversos previnieron su uso. Realmente, el primer tratamiento de la hipertensión, que data de 1904, se basó en la restricción de sodio, en 1940 se popularizó la dieta de Kempner.

En 1932 se realizó la primera simpatectomía  quirúrgica y la simpatectomía química se introdujo más tarde. En la historia del tratamiento antihipertensivo se debe mencionar a Edward Freis quien en la década de 1940 estudió los efectos de fármacos antimaláricos como la guanetidina o petanquina, pero su crédito es más notable por la introducción de los diuréticos orales en 1952 junto con Wilson y Parish. Antes Reubi había demostrado los beneficios de la hidralacina2.

El valor del tratamiento de los que se denominaba hipertensión maligna estaba perfectamente demostrado desde 1958 3, pero no estaba claro su papel en la prevención de la morbilidad y mortalidad en hipertensión menos grave. Esto es lo que se propuso examinar en 1963 el grupo de estudio en hipertensión de la Veterans Administration entre los que se encontraba Freis.

La larga y nutrida historia de los ensayos clínicos aleatorizados en el tratamiento de la hipertensión comienza con este de la Veterans Administration publicado por primera vez en 1967. Entonces se denominaban estudios prospectivos controlados. Es un ensayo clínico ejemplar en muchos aspectos, más aún teniendo en cuenta que se realiza en los albores de este método de investigación. La selección de los pacientes ocupa un apartado importante, además de especificar tanto los criterios de inclusión como de exclusión, durante 6 meses realizaron una pre-aleatorización en la cual examinaron el grado de adherencia a un tratamiento placebo, riboflavina 5 mg. vitamina que se puede detectar en la orina mediante fluorescencia. Se excluyó casi a la mitad de los pacientes potenciales por no ser cumplidores bien del tratamiento o de la adherencia a las citas establecidas.

Una segunda característica interesante de este estudio es que se emplearon tres fármacos en el grupo tratamiento: Una tableta A que contenía reserpina e hidroclorotiacida y otra B con hidralacina. Para minimizar pérdidas se dispuso de un modelo de tableta A sin reserpina para los que mostraban signos de depresión y otra sin tiacida para los que desarrollaban hiperglucemia. Ambas preparaciones estaban disponible igualmente en el grupo placebo.

Para la aleatorización un estadístico empleó una tabla de números aleatorios y se enmascaró el tratamiento mediante el uso de píldoras idénticas en ambos grupos, si bien reconocen que el tratamiento, por sus efectos puede señalar quién lo toma.

El seguimiento se realizó mediante visitas pautadas, más espaciadas a medida que pasaba el tiempo. Los resultados se obtienen de las historias clínicas revisadas por dos médicos que no participaban en el ensayo y para clasificarlos empleaban un protocolo acordado previo al estudio. El análisis se realiza mediante el chi cuadrado  asumiendo que el tratamiento no tiene efecto.

Como se muestra en los resúmenes, el ensayo se dividió en dos. Pacientes con presión diastólica entre 115 y 129 cuyos resultados se comunican en 1967, antes de que se previera finalizar el estudio porque los beneficios eran demasiado importantes como para mantener el grupo placebo. En este estudio hubo un 8% de pérdidas de seguimiento pero "si el efecto peor posible ocurriera, es decir que los 7 pacientes en el placebo no sufrieran acontecimiento y los 5 en el grupo tratamiento si la significación estadística se mantendría a un nivel de 0,001.

El segundo estudio se terminó como estaba previsto en 1969, con un seguimiento de entre 1 y 5,5 años. La presión arterial diastólica media aumentó en 1,2 mm Hg en el grupo control y descendió 17,4 mm Hg en el grupo tratamiento. En el gráfico tomado de la publicación se muestran los cambios de presión arterial en ambos grupos. Obsérvese que a pesar de que estaban siendo tratados con tres fármacos, hay un pequeño porcentaje que no responde y que incluso experimenta una subida de la presión. En este segundo estudio hubo un 15% (27 placebo y 29 tratamiento) de pérdidas de seguimiento, entre ellas 15 por efectos secundarios, notablemente, 9 del grupo tratamiento y nada menos que 6 del grupo control.

Las conclusiones del primer estudio quedaron claras al suspenderlo antes de tiempo. Respecto al segundo los autores dicen "dentro de los límites definidos por este estudio, los resultados dejan pocas dudas sobre el beneficio del  tratamiento antihipertensivo". Se abre de esta forma la era del estudio y tratamiento de la hipertensión.

En 1972 se inicia el ensayo clínico masivo Hypertension Detection and Follow Up (HDFP)4 que introduce el concepto de "stepped care". El grupo tratamiento recibía en primer lugar un diurético y si no respondía se acudía a la reserpina o metildopa; el tercer paso fue la hidralacina y el último la guanetidina. En 1977 se inicia el MRC trial on mild hipertensión, que pretendía responder a las preguntas sobre la utilidad del tratamiento en presiones diastólicas por debajo de 110 mm Hg y de los beneficios en mujeres5, aspecto no evaluado en el Veterans Asministration. Estos dos ensayos forman parte de la primera revisión, no sistemática que realioza MacMahon6 en 1986 y que concluye: "los importantes beneficios de los tratamientos para el riesgo de ictus tanto mortal como no, son evidentes para ambos sexos, sin embargo no se pudo demostrar una reducción de la mortalidad en mujeres". En 1997 Gueyffier et al7 publican el primer meta-análisis, esta vez incluye además de esos dos estudios que examinan el efecto en personas con edades inferiores a 694 y 655 años, cinco estudios de hipertensión en ancianos: EWPHE (European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly) MRC 65-74; SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program)y STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension). Se observa que en mujeres el beneficio del tratamiento fue estadísticamente significativo para ictus (mortal o no) y para los acontecimientos cardiovasculares mayores. En hombres el beneficio del tratamiento fue significativo para todos los resultados. Los odds ratio para todas las categorías no difieren significativamente entre hombres y mujeres.

Como se ve, en ninguna revisión  se incluye el estudio seminal en hipertensión de la Veterans Administration. La razón es que el tratamiento realizado ya había caído en desuso y lo que se examinaba entonces era la capacidad preventiva de los diuréticos y más tarde de los betabloqueantes. Hoy día, de acuerdo con los estudios de coste beneficio de NICE, y tal como se aconseja en el PCAI de hipertensión8, el tratamiento de inicio más adecuado para los menores de 55 años es un IECA y a partir de esa edad tanto diuréticos como calcio antagonistas son los preferidos. La discusión más importante hoy día es qué grado de control se debe alcanzar tanto en presión sistólica como en diastólica en función de la edad y de los factores de riesgo o afectación de órganos diana.

 

Bibliografía

1-Kotchen TA. "Historical trends and milestones in hypertension research: a model of the process of translational research". Hypertension 2011 58: 522–38.  

2-Esunge PM). "From blood pressure to hypertension: the history of research". J R Soc Med 1991 84 : 621. 

3-Perry HM, Schroeder Ha .The effect of treatment on mortality rates in servere hipertensión. A comparison of medical and surgical regimens. Arch Int Med 1958 192:418-25 

4-Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program. I. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. Hypertension Detection and Follow-up Program and Cooperative Group. JAMA. 1979;242:2562-71. 

5-MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Medical Research Council Working Party. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;291:97-104. 

6-MacMahon SW, Cutler JA, Furberg CD, Payne GH. The effects of drug treatment for hypertension on morbidity and mortality from cardiovascular disease: a review of randomized controlled trials. Prog Cardiovasc Dis. 1986; 29:99-118.

7-Gueyffier F, Boutitie FBoissel JP et al Effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individual patient data from randomized, controlled trials. The INDANA Investigators.Ann Intern Med. 1997; 126:761-7 

8-PCAI Hipertensión. Disponible en a Astursalud (http://www.asturias.es/Astursalud/Ficheros/AS_Calidad%20y%20Sistemas/AS_Calidad/PCAIs/2011/HTA2013OCTUBRE.pdf). Consultado 09.09.20014


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