Reseñas de Investigación

5/06/2008

Luis Ovidio González1, Iván Pidal 1, Sara Junquera1, MªDaniela Corte1, Juan Carlos Rodríguez1, Julio Vázquez1, MªLuz Lamelas1, Antonio Martínez-Merino2, José.Luis García-Muñiz3, Francisco José Vizoso1.

1 Hospital de Jove. Gijón

2 Hospital de Cabueñes. Gijón

3 Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Proyecto FIS/FICYT: Instituto Carlos III (FIS) (EXPTE: PI04137)

Resumen

Nosotros identificamos un subtipo de carcinomas mamarios mostrando un fenotipo de células mononucleares inflamatorias que expresan metaloproteasas de la matriz extracelular (MMPs) y sus inhibidores naturales (TIMPs). Ese grupo supuso un 32% de los carcinomas mamarios, y estuvo notablemente asociado con una elevada tasa de metástasis. Así pues, nuestros resultados demuestran la importancia de las células del estroma tumoral en el comportamiento biológico y clínico del cáncer de mama. Ello sugiere que el estroma tumoral no desempeña un papel meramente pasivo en la progresión del cáncer; sino que, más bien, puede participar activamente en el proceso de invasión tumoral y metástasis.
Introducción

La degradación de la matriz extracelular y de los componentes de la membrana basal son aspectos clave en la invasión tumoral y el desarrollo de metástasis. Algunos componentes de la matriz extracelular, particularmente el colágeno intersticial, son muy resistentes al ataque proteolítico, siendo tan solo degradadas por las metaloproteasas de la matriz extracelular (MMPs). Las MMPs pueden también influir sobre el comportamiento tumoral in vivo en base a su capacidad de estimular el crecimiento tumoral, mecanismos anti-apoptóticos, la motilidad celular o la angiogénesis. Todo ello como consecuencia de su capacidad de activar factores de crecimiento, receptores de la superficie celular, moléculas de adhesión celular o moléculas angiogénicas o, por el contrario, inactivando inhibidores de la angiogénesis o sustancias pro-apoptósicas, conduciendo esto último a la evasión de la muerte celular programada por parte de las células cancerosas. Asimismo, distintas MMPs, tales como la colagenasa intersticial (MMP-1), gelatinasa A (MMP-2), matrilisina-1 (MMP-7), gelatinasa B (MMP-9), estromalisina-3 (MMP-11), colagenasa-3 (MMP-13), y la metaloproteasa de membrana tipo 1 (MMP-14), fueron todas ellas asociadas con parámetros indicativos de agresividad tumoral y/o un pronóstico desfavorable en el cáncer de mama. No obstante, se ha sugerido que la co-expresión de algunas de esas MMPs podría aportar información clínica más acertada sobre el pronóstico del cáncer de mama. Además, existen varios elementos más que  otorgan complejidad al tema. Por una parte, la actividad de las MMPs es específicamente inhibida por sus inhibidores naturales (TIMPs) o por inhibidores no específicos (por ejemplo, a2-macroglogulina). Hasta la fecha se conocen cuatro diferentes TIMPs (TIMPs 1, 2, 3 y 4). Pero también es sabido que los TIMPs son moléculas multipotenciales, cuyo papel no solo se limita a una inhibición enzimática de las MMPs, sino que también están involucradas en aspectos que, por el contrario, pueden favorecer la progresión tumoral, tales como la inducción de la proliferación celular y la inhibición de la apoptosis. Por otra parte, también debemos considerar el tipo celular (célula tumoral/célula estromal) que expresa cada factor, ya que ello parece resultar de importancia biológica en la progresión tumoral. Así, por ejemplo, se ha demostrado que la expresión de MMP-9 por las células estromales, se asocia a una sobre-expresión de HER-2 y predice una corta supervinencia en las pacientes con cáncer de mama, mientras que su expresión en las células cancerosas predice una supervivencia más prolongada.

Todos esos datos sugieren la importancia de considerar nuevas técnicas que nos permitan evaluar una amplia variedad de proteínas, así como el tipo celular que las expresa en el escenario tumoral, de cara a un mejor entendimiento de la compleja biología molecular del cáncer de mama y a una evaluación pronóstica más precisa. La técnica inmunohistoquímica aplicada sobre mallas de tejido ("tissue microarrays") (TMAs) supone una plataforma potencialmente eficiente de cara a evaluar la expresión de muchos factores en una amplia muestra de pacientes, mediante una limitada cantidad de reactivos, y en un corto tiempo de análisis. TMA es una técnica puramente mecánica que implica la toma de cilindros de tejido de múltiples bloques "donadores", y una posterior inserción precisa dentro de un bloque “receptor” previamente vacío, donde las muestras tumorales quedan dispuestas alineadas y perfectamente identificables . Este método, aplicado sobre muestras embebidas en parafina, recientemente nos ha permitido comprobar el interés pronóstico de las expresiones de MMP-1, 2, 7, 9, 11, 13 y 14, y de TIMP-1, 2 y 3, en el cáncer de mama (vizoso et al., 2007; González et al., 2007). Además, en ese estudio nosotros validamos ese método contra la determinación de esos parámetros en la sección tisular completa de los tumores.

Objetivos

Los objetivos de este trabajo han sido:

  1. Investigar la expresión de esas diferentes MMPs y TIMPs por los tipos celulares (células tumorales/células estromales) de los carcinomas mamarios.
  2. Intentar identificar los diferentes fenotipos de células tumorales o de células estromales asociadas con el desarrollo de metástasis a distancia.
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Bibliografía

Liotta LA, Tryggvason K, Garbisa S, Hart I, Foltz CM, Shafie S. Metastatic potential correlates with enzymatic degradation of basement membrane collagen. Nature 1980;  284:  67-68

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Jones JL, Glynn P, Walker RA. Expression of MMP-2 and MMP-9, their inhibitors, and the activator MT1-MMP in primary breast carcinomas. J Pathol 1999; 189: 161-168

Vizoso F, González LO, Corte MD, Rodríguez J.C, Vázquez J, Lamelas ML, Junquera S, Merino A.M., García-Muñiz JL. Study of matrix metalloproteinases and their inhibitors in breast cancer. British Journal of Cancer 2007, 96: 903-11

González LO, Pidal I., Junquera S., Corte MD, Vázquez J,  Rodríguez J.C, , Lamelas ML, Merino A.M., García-Muñiz JL, Vizoso F. Overexpression of matrix metalloproteinases and their inhibitors in mononuclear inflammatory cells in breast cancer correlates with metastasis-relapse. British Journal of Cancer 2007, 97: 957-63


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