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6/03/2011

Introducción

El cáncer colorrectal es un tumor maligno que se origina en el revestimiento del intestino grueso (colon y recto); es el tercer cáncer más común en el Reino Unido, con aproximadamente 32.000 nuevos casos cada año en Inglaterra y Gales.

La incidencia aumenta con la edad, siendo la edad media al diagnóstico es de más de 70 años. Los factores ambientales como la dieta, el ejercicio, la obesidad, el tabaquismo y el consumo de alcohol se cree que afectan el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal.

Aproximadamente el 25% de los cánceres colorrectales ocurren en personas con antecedentes familiares, incluyendo 5% causados por los síndromes genéticos poliposis adenomatosa familiar (FAP) o cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (HNPCC). El riesgo es también mayor en los individuos con enfermedad inflamatoria intestinal.

La tasa de supervivencia global a 5 años para el cáncer colorrectal en Inglaterra y Gales es de aproximadamente 50%, pero varía según estadio de la enfermedad al momento del diagnóstico.

Se cree que la mayoría de los cánceres colorrectales se desarrollan a partir de pólipos adenomatosos derivados de la mucosa del intestino. La mayoría de los adenomas son asintomáticos y no desarrollan cáncer, aproximadamente un tercio de la población  presenta al menos un adenoma a los 60 años. La evidencia indirecta sugiere que los adenomas pueden estar presentes durante 10 años o más antes de evolucionar a neoplasia.

Se ha desarrollado en todo el Reino Unida la detección del cáncer colorrectal a través de pruebas de sangre oculta en heces. Las personas con pólipos adenomatosos se someten a una polipectomía (extirpación de los pólipos) y se les invita a realizar vigilancia endoscópica, es decir, se repiten los exámenes a intervalos regulares.

Objetivos

Esta revisión evalúa la eficacia clínica y la relación coste efectividad de los fármacos y las intervenciones con micronutrientes para la prevención del cáncer colorrectal o pólipos adenomatosos en la población con riesgo de presentar cáncer colorrectal.

Las intervenciones evaluadas son: los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo la aspirina y la ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) inhibidores, ácido fólico, calcio, vitamina D y los antioxidantes (como vitamina A, vitamina C, vitamina E, selenio y betacaroteno).

La quimioprofilaxis se evalúa en los siguientes grupos de población: población general (o personas que no tienen mayor riesgo de cáncer colorrectal), las personas con riesgo elevado de cáncer colorrectal debido a una historia personal de pólipos adenomatosos, antecedentes personales o familiares de cáncer colorrectal o enfermedad inflamatoria intestinal, y personas con FAP o HNPCC.

Métodos

Se realizó una revisión sistemática para identificar ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA) de medicamentos y agentes nutricionales para la prevención del cáncer colorrectal o pólipos adenomatosos.

Independientemente se realizó una búsqueda bibliográfica para identificar los estudios cualitativos sobre las opiniones de las personas, actitudes y creencias sobre la quimioprofilaxis, para investigar el cumplimiento esperado y otros temas de implantación.

La búsqueda de ensayos clínicos aleatorios sobre efectividad clínica se realizó en las siguientes bases de datos: MEDLINE, Medline In-Process, EMBASE, CINAHL, la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, DARE, NHS-EED (NHS Economic Evaluation Database), la HTA base de datos Science Citation Index, BIOSIS previews.

También se realizó la búsqueda en el registro de Current Controlled Trials, que incluye el registro de ensayos de Investigación Médica del Consejo, Reino Unido Red de Investigación Clínica, y los archivos del Registro Nacional de Investigación.

Se desarrolló un modelo de simulación para evaluar la relación coste-efectividad de la quimioprofilaxis para dos poblaciones con diferentes niveles de riesgo de desarrollar cáncer colorrectal: (1) población general (quimioprofilaxis a partir de los 50), (2) hombres y mujeres con un riesgo medio  de cáncer colorrectal debido a pólipos anteriores (quimioprofilaxis a partir de los 61).

El modelo simula la historia natural de la enfermedad de cáncer colorrectal y el impacto de la quimioprofilaxis sobre la historia natural a través de distintos servicios del Reino Unido que incluye el cribado, vigilancia, diagnóstico, tratamiento y seguimiento.

Los resultados se presentan en términos de coste incremental por año de vida ganado y coste incremental por año de vida ganado ajustado por calidad (AVAC).

El análisis se realiza desde la  perspectiva del Servicio de Salud del Reino Unido y tanto costes como beneficios se descuentan a una tasa del 3,5% anual.

Resultados

Resultados de la eficacia clínica en población general y en grupos con riesgo

En la búsqueda de ECAs de agentes quimioprofilaxis se identificaron 116 referencias, de ellas 44 ECA pertinentes: diez ECAs de aspirina, nueve ECAs de AINE sin aspirina, seis ECAs de calcio y/o vitamina D, seis ECAs de ácido fólico y diecinueve ECAs de antioxidantes. También se identificaron revisiones sistemáticas y seis estudios en curso.

La aspirina

Personas con antecedentes de adenomas o cáncer colorrectal:

Se encontraron cuatro estudios (todos de buena calidad, n = 2692) evaluaron la aspirina (81-325 mg / día) en personas con antecedentes de adenomas (tres estudios) o antecedentes de cáncer colorrectal (un estudio) con un seguimiento de 3 años en tres de los cuatro estudios.

Se muestra una reducción estadísticamente significativa del 21% en el riesgo relativo de recurrencia del adenoma (RR 0,79; IC 95% 0,68 a 0,92) para la aspirina versus no aspirina (en dos estudios, el 50% de los participantes en ambos grupos también recibieron ácido fólico ), y un resultado similar se obtuvo al comparar la aspirina sola versus placebo solo.

La incidencia de adenomas avanzados también se redujo significativamente al comparar la aspirina versus no aspirina (RR 0,66; IC 95% 0,51 a 0,84) lo que ya o fue significativa cuando se compara la aspirina sola versus placebo solo). La aspirina combinada con el ácido fólico no produce una reducción estadísticamente significativa en los adenomas y los adenomas avanzados.

Población general (personas sin riesgo elevado de cáncer colorrectal):

De los cuatro estudios de la aspirina en la población general, dos estudios de alta calidad administraron una dosis relativamente baja del ácido acetilsalicílico (100-325 mg cada dos días) con un  seguimiento de 5-10 años de duración.

Dos estudios más pequeños, uno de calidad razonable y no ciego y de una calidad ligeramente inferior, administrado una dosis mayor de aspirina (300-1500 mg/día) durante 1-7 años con un seguimiento a 23 años.

El análisis de los cuatro estudios (n = 69535) no mostró ningún efecto sobre el cáncer colorrectal en los primeros 10 años de seguimiento (RR 1,01; IC 95% 0,84 a 1,21).

Sin embargo, el análisis de los dos más pequeños, con dosis más altas (n = 7588) demostraron una reducción significativa del 26% en la incidencia de cáncer colorrectal en el período de 23 años de seguimiento (RR 0,74,; IC 95% 0,57 a 0,97). Y una reducción aún mayor se observó al analizar los 10-19 años solamente (RR 0,61; IC 95% 0,43 a 0,88).

Los efectos adversos de la aspirina se asocia con un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal, como náuseas y la dispepsia, úlcera péptica y hemorragia gastrointestinal.

En el contexto de la enfermedad cardiovascular, un reciente meta-análisis sugiere que la aspirina puede reducir el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico, pero aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico y sangrado interno. Por lo tanto, los beneficios de la aspirina puedrían ser mayores que el daño en los individuos con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, pero no necesariamente en la prevención primaria.

Los AINE sin aspirina

Personas con antecedentes de adenomas o cáncer colorrectal:

Dos estudios de alta calidad evaluaron celecoxib (400 mg / día) en personas con antecedentes de adenomas (n = 2618) con un seguimiento de 3 años. Hubo una reducción estadísticamente significativa del 34% en el riesgo relativo de recurrencia del adenoma (RR 0,66; IC 95% 0,60 a 0,72) y una reducción estadísticamente significativa del 55% en el riesgo relativo de incidencia de adenoma avanzado (RR 0,45; IC 95%; 0,35 a 0,58).

Población general (personas sin riesgo elevado de cáncer colorrectal):

Ningún estudio evaluó el efecto de los AINE sin aspirina en la población general.

Los efectos adversos, los dos ensayos celecoxib en pacientes con antecedentes de adenomas se terminaron antes de tiempo debido a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves, que fue estadísticamente significativa en uno de los estudios. Una revisión publicada de las revisiones sistemáticas de los efectos adversos también demostró un mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves con inhibidores COX-2, el riesgo es mayor en pacientes con factores de riesgo cardiovascular preexistente.

Dos inhibidores COX-2, rofecoxib y valdecoxib, se retiraron recientemente de su uso como el resultado de las preocupaciones sobre su toxicidad cardiovascular, un estudio con rofecoxib fue excluida de esta revisión. Los inhibidores COX-2 también puede aumentar los riesgos de la hipertensión y la toxicidad renal.

Los AINE también pueden causar toxicidad gastrointestinal superior, aunque el riesgo es menor para los inhibidores COX-2 que para algunos otros tipos de AINE

Ácido Fólico

Personas con antecedentes de adenomas o cáncer colorrectal:

Se encontraron dos estudios con ácido fólico (dosis de 0,5-1,0 mg / día, n=1840), de buena calidad y seguimiento de 3 años.

Ambos fueron estudios factoriales de 2x2 donde el 50% de los participantes en también recibieron aspirina.

No hubo resultado significativo del ácido fólico en comparación con placebo en la recurrencia de adenomas (RR 1,16; IC 95% 0,97 a 1,39).

No hubo resultados significativos sobre la incidencia de adenoma avanzado.

Población general (personas sin riesgo elevado de cáncer colorrectal):

Tres estudios evaluaron el ácido fólico más vitaminas del grupo B (n = 11.062), la dosis fue de 2,5 mg / día en dos estudios (uno de alta calidad, otro de calidad razonable) y 20 mg / día en el tercero (de baja calidad). No hubo un efecto estadísticamente significativo en el riesgo relativo de cáncer colorrectal (RR 1,13; IC 95% 0,77 a 1,64).

Sin embargo, la duración del seguimiento fue de 5 a 7 años, tiempo no suficiente para encontrar un efecto sobre la incidencia de cáncer.

Efectos adversos, ningún estudio informó sobre diferencias en las tasas de eventos adversos graves entre el grupo de ácido fólico y el de placebo.

El calcio y / o vitamina D

Personas con antecedentes de adenomas o cáncer colorrectal:

Se analizaron dos estudios de buena calidad con tratamiento con calcio (1200-2000 mg / día) (n = 1186) demostraron una reducción estadísticamente significativa del 18% en el riesgo de recurrencia del adenoma después de 3-4 años de seguimiento (RR 0,82; IC 95% 0,69 a 0,98) y una reducción no significativa del riesgo de adenomas avanzados (RR 0,77; IC 95% 0,50 a 1,17).

Población general (personas sin riesgo elevado de cáncer colorrectal):

Se evaluaron dos estudios con tratamiento con calcio (1000-1500 mg / día) y vitamina D (400 a 1.100 UI / día), uno de buena calidad y otro de baja calidad  (n= 37.016).

No se observó un efecto significativo en el riesgo relativo de cáncer colorrectal (RR 1,08;  IC 95% 0,87 a 1,34). Sin embargo, la duración del seguimiento fue de 4-7 años, lo que puede ser insuficiente para detectar un efecto sobre la incidencia de cáncer.

Efectos adversos, ningún estudio informó de eventos adversos graves asociados con el calcio y/o vitamina D.

Los antioxidantes

Personas con antecedentes de adenomas o cáncer colorrectal:

Se encontraron seis estudios con antioxidantes (como las vitaminas A, C y E, beta-caroteno o selenio) (n = 1706) con seguimiento entre 2-5 años de duración. Las dosis y combinaciones variaron entre los estudios, al igual que la calidad de los mismos.

No se demostraron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo relativo de recurrencia de adenoma, ya sea cuando todos los antioxidantes se analizaron juntos (RR 0,78; IC 95%  0,54 a 1,14) ocuando las combinaciones específicas se evaluaron por separado.

Población general (personas sin riesgo elevado de cáncer colorrectal):

Se analizaron doce estudios de antioxidantes (n = 148922), con un seguimiento del tratamiento de 5 a 12 años. La calidad de los estudios fue variable.

En nueve se comparaban tratamiento con antioxidantes y sin ellos, no hubo diferencia en la incidencia de cáncer colorrectal (RR 1,00; IC 95% 0,88 a 1,13).

El único estudio que evaluó el efecto de los antioxidantes sobre la incidencia de adenomas en la población de bajo riesgo, no demostró un efecto estadísticamente significativo.

Los efectos adversos notificados de antioxidantes en los estudios incluidos fueron prurito (vitaminas A, C, E), epistaxis (vitamina E), un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de ictus hemorrágico (vitamina E), alopecia y dermatitis (selenio), coloración amarillenta de la piel y eructos (beta-caroteno).

Otras revisiones han demostrado que los antioxidantes no reducen la incidencia de cáncer gastrointestinal (beta-caroteno y vitamina A, posiblemente incrementan el riesgo), y la vitamina que A, vitamina E y beta-caroteno pueden aumentar la mortalidad global.

Estudios observacionales han demostrado los posibles efectos perjudiciales de los suplementos antioxidantes sobre la mortalidad cardiovascular, el cáncer de próstata y cáncer de pulmón.

Resumen de los resultados coste-efectividad

Población general (personas sin riesgo elevado de cáncer colorrectal):

El análisis del modelo sugiere que la política más coste-efectiva sería proporcionar quimioprofilaxis a todas las personas en la población general con edades comprendidas entre  50 y 60 años.

Este análisis sugiere que el uso de la aspirina como quimioprofilaxis unido a una estrategia de cribado en la población general, tendría un coste por año de vida ganado de aproximadamente £10.000 y un coste por AVAC de £23.000 en comparación con sólo cribado.

Suponiendo una disposición a pagar de £30.000 por AVAC ganado, la probabilidad del cribado mas aspirina como quimioprofilaxis produzca mayores beneficios netos que la estrategia de cribado solamente, se calcula en un 80%.

Todas las otras estrategias analizadas para la población general dieron lugar a una relación coste-efectividad mayor de £ 30.000 por AVAC ganado.

Este análisis está sujeto a una incertidumbre considerable debido a la falta de evidencia, en particular la relacionada con la eficacia a largo plazo y los eventos adversos a largo plazo de la aspirina como quimioprofilaxis.

Personas con antecedentes de adenomas o cáncer colorrectal:

El modelo sugiere que las políticas por grupos de edad más coste-efectivas sería la de proporcionar quimioprofilaxis a las personas de edad comprendida entre los 61 y 70 años después de una polipectomía.

Se estima que la quimioprofilaxis con calcio presente un coste por AVAC ganado de £8.000 en comparación con sólo cribado.

Aunque la quimioprofilaxis con aspirina unida al cribado se estima más eficaz y menos costosa que el cribado solamente, teniendo en cuenta el balance entre beneficios y daños de la aspirina y el calcio, la aspirina será una estrategia ampliamente dominada por el calcio.

Los resultados deben interpretarse con cautela debido a la incertidumbre en los parámetros del modelo.


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