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25/03/2013

Antecedentes

La ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad degenerativa hereditaria que afecta principalmente al sistema nervioso (la médula espinal y los nervios periféricos), así como el corazón y el páncreas. Es la ataxia hereditaria más frecuente, con una prevalencia de 1 caso por cada 50.000 personas, y con un patrón autosómico recesivo. El 85% de los pacientes son homocigotos, aunque existen casos de enfermedad en heterocigotos. Se trata de una enfermedad rara que, en Cataluña, afecta actualmente a unos 140 pacientes.

Clásicamente, la AF se ha relacionado con la acumulación de hierro en el interior de las mitocondrias y la formación de radicales libres. La mayoría de casos se atribuyen a la pérdida de función del gen de la frataxina del cromosoma 9q132. La frataxina es una proteína mitocondrial que parece tener una función antioxidante. Su expresión, especialmente elevada en los tejidos implicados en la AF, aumenta las defensas antioxidantes de la célula a través de la activación de la glutatión-peroxidasa y de tioles reducidos. Comparados con controles sanos, los pacientes con AF presenten alteración de los antioxidantes enzimáticos.

Las manifestaciones clínicas más habituales son alteraciones neurológicas, miocardiopatía y diabetes mellitus. Casi todos los pacientes presentan ataxia en las cuatro extremidades y alteraciones de la marcha a partir de los 5 años de vida, si bien pueden presentarse

antes. La principal manifestación cardiaca son las arritmias y las complicaciones de la miocardiopatía, que son causa frecuente de muerte, a menudo en torno a los 30-40 años de edad. El tipo de afectación, la gravedad y el momento de la presentación dependen de la mutación concreta en cada paciente y del número de expansiones del trinucleótido GAA en el gen de la frataxina (a mayor número de expansiones, más manifestaciones, mayor gravedad y aparición más precoz).

No existe en la actualidad ningún tratamiento farmacológico específico que corrija el defecto causante de la AF, si bien, tradicionalmente, en respuesta a la hipótesis del estrés oxidativo, se han administrado agentes antioxidantes como la idebenona, el coenzima Q10 o la vitamina E. La idebenona (Sovrima®) es una benzoquinona de estructura similar al coenzima Q10. Es un potente antioxidante que se une al oxígeno de los radicales libres y favorece el flujo de electrones en la cadena de transferencia de electrones en la síntesis de ATP. Fue designada como medicamento huérfano por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en 2004, y recibió una opinión negativa de comercialización en 2008 por parte del Comité de Medicamentos de Uso en Humanos (CHMP) de la EMA a causa, principalmente, de la falta de evidencia respecto a su eficacia en el tratamiento de la AF (decisión ratificada meses más tarde). En España se utiliza en uso compasivo para a la indicación de AF, y se obtiene como medicación extranjera a través del Ministerio de Sanidad.

Objetivos

Analizar la evidencia científica disponible sobre la eficacia y la seguridad de la idebenona comparada con cualquier alternativa de tratamiento, incluido el placebo, en pacientes con AF.

Metodología

Revisión sistemática de la evidencia científica disponible hasta julio de 2011. La validez interna y el grado de recomendación de los estudios incluidos han sido evaluados por un revisor que ha utilizado los criterios

de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Se ha realizado una síntesis cualitativa de la evidencia científica.

Los datos principales de eficacia y seguridad de la idebenona en pacientes con AF provienen de 11 estudios (4 estudios comparativos y 7 estudios no comparativos).

Resultados

Los beneficios de la idebenona en el tratamiento de la AF han sido investigados principalmente en estudios no comparativos que, por tanto, aporten una evidencia de baja calidad. Existen dos ensayos clínicos aleatorizados de buena calidad que son la principal fuente de evidencia sobre su eficacia. Existen también 2 ensayos anteriores llevados a cabo con un número reducido de pacientes, y, por ello, con mayor riesgo de sesgo. Los estudios de mayor calidad evalúan el tratamiento durante tiempos de seguimiento cortos, que no superan los 12 meses. Los datos de seguimiento a más largo plazo (7 años) proceden de estudios con un alto riesgo de sesgo. El rango de edad de los pacientes estudiados es muy amplio, e incluye niños, adultos y ancianos. Aun así, existe una falta de representatividad de la población adulta y geriátrica en los estudios comparativos.

Los  resultados de los estudios en cuanto a la eficacia son heterogéneos, principalmente aquellos relacionados con las variables cardiológicas y neurológicas. La mejoría y la estabilización observadas en algunos parámetros de funcionalidad cardíaca proviene principalmente de estudios no comparativos, mientras que en el principal estudio clínico no se observan diferencias respecto al placebo. En todo caso, se trata de variables intermedias, lo que dificulta su interpretación clínica en términos de resultados en salud.

Con respecto a la seguridad, el tratamiento con idebenona se considera, en general, seguro y bien tolerado. Los efectos adversos más habituales son las alteraciones del trato gastrointestinal. Se han descrito casos aislados de neutropenia, elevación de las transaminasas y taquicardia.

Conclusiones

Los resultados descritos en relación con las variables principales de eficacia (funcionalidad cardiológica y neurológica) son discordantes entre estudios, y no permiten extraer conclusiones. La evidencia disponible en la literatura permite establecer la seguridad de idebenona, pero no permite demostrar su eficacia en el tratamiento de la AF, de manera que en la actualidad sólo se recomendaría su uso en el contexto de un ensayo clínico.


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