Revisión a los clásicos

1/07/2014

Joaquín Morís de la Tassa. Medicina Interna. Hospital de Cabueñes- Gijón

Martín Caicoya Gómez-Morán. Consejería de Salud- Oviedo.


Recientemente se han cumplido 65 años desde el inicio de uno de los estudios epidemiológicos que ha tenido mayor repercusión, tanto en el avance del conocimiento científico - ha contribuido con más de 1200 artículos publicados en revistas de impacto con peer-review-, como en sus beneficios para la humanidad -con sus recomendaciones en el ámbito de las enfermedades cardiovasculares.

El Framingham Heart Study (FHS), fruto de la colaboración entre National Heart, Lung and Blood Institute y la Universidad de Boston, es un estudio prospectivo de base poblacional que comenzó en Framingham en 1948 con la cohorte original en el que, durante los últimos 66 años los investigadores han recogido datos sobre las enfermedades cardiovasculares y sus factores predisponentes. Actualmente está incluida la tercera generación de participantes, nietos de los primeros voluntarios. Es un estudio pionero en la investigación epidemiológica de las enfermedades crónicas no infecciosas y los métodos, estadísticos y de análisis e interpretación de datos, que ha utilizado, han tenido una amplia difusión en este campo1.

El estudio Framingham surge en un contexto y un momento que lo hicieron posible. En primer lugar hay que situar la importancia creciente de las enfermedades cardiovasculares. Durante las décadas de 1930s a 1950s se había logrado el control de las enfermedades infecciosas gracias tanto a las medidas de saneamiento como a la mejora de las condiciones de vida y la aparición de los antibióticos. Pero ya en la década de 1950s uno de cada tres varones de los Estados Unidos padecía una enfermedad cardiovascular antes de cumplir los 60. Su prevalencia doblaba a la del cáncer y ya era la primera causa de muerte. La inquietud por esta nueva epidemia quizá se haya acrecentado porque el presidente Franklin D Roosevelt, que había adquirido una poliomelitis en la edad adulta y fue uno de los impulsores de la búsqueda de la vacuna, murió a causa de un problema cardiovascular. Ambas circunstancias contribuyeron a que junio de 1948, su sucesor el presidente Harry Truman firmara la "National Heart Act" en la que se establecía que " … la nación americana está gravemente amenazada por las enfermedades del corazón y la circulación…" Esta Ley asignó una dotación inicial de 500.000$ para financiar un estudio epidemiológico a 20 años sobre las enfermedades cardiacas y fundó el National Heart Institute, actualmente National Heart, Lung and Blood Institute. Hasta entonces el US Public Health Service (PHS) solamente se había ocupado de la epidemiología de las enfermedades infecciosas2.

En segundo lugar, en aquel momento no se conocían bien las causas de la enfermedad cardiovascular ni tampoco había tratamientos eficaces. Hasta el momento los métodos de investigación tradicional basados en el laboratorio y la clínica no habían producido frutos. Había que buscar otros métodos. Algunos científicos que después tendrían protagonismo en el Estudio Framingham proponían la prevención primaria como modelo.

En la génesis de la propuesta no se puede señalar a un único protagonista ni una idea clara rectora como veremos. Una secuencia de pensamiento puede ser como sigue, de acuerdo con uno de los padres Thomas Dawber "Aunque las enfermedades degenerativas no se pueden evitar, pues al final son las que matan a casi todos cuando no hay infecciosas, se puede retrasar su aparición mediante medidas preventivas. Para hacerlo, es preciso conocer las características de la interacción huésped-medio que conducen a la aparición precoz de la enfermedad".

El estudio de Framingham, como señalan Dawber, Meadors y Moore (1951) se inclinó por un abordaje epidemiologico que explora "ciertas relaciones entre la salud y la enfermedad las cuales no se pueden observar directamente con la tecnología actual". En términos más amplios, el objetivo del estudio fue determinar la historia natural de la enfermedad, explorar su comportamiento e identificar factores que lo expliquen y que se relacionen con su desarrollo.

Como se ha dicho, su historia tiene raíces amplias. En diciembre de 1946 se pusieron en marcha dos proyectos en el área Boston: El Cardiovascular Hygiene Demonstration in Newton, Mass. y el Heart Disease Epidemiology Study en Framingham, este último bajo al dirección del mencionado Dr. Meadors. La elección de esta localidad se debe a la sugerencia de Paul Dudley del Massachusetts General Hospital y David Rutstein of Harvard Medical School, por la excelente colaboración de los médicos de la zona y por su proximidad a los cardiólogos de Harvard Medical School. Los habitantes de esta ciudad, distante 20 millas de Boston, ya habían participado en 1918 en el Framingham Tuberculosis Demonstration Study y se consideró que su población representaba fielmente a la población norteamericana. Sin embargo no opinaban así Dawber, Meadors y Moore (1951) que hubieran preferido realizarlo simultáneamente en áreas separadas de manera estuvieran representados todos los grupos étnicos y una variedad de ambientes socioeconómicos, geográficos y ambientales. Entonces se trataba de un programa demostrativo para desarrollar los procedimientos de búsqueda de casos para enfermedad coronaria. Empezó con voluntarios, el primer examen se realizó el 29 de septiembre de, 1948. Pronto, ya en 1949 quedó claro que debería tener más objetivos epidemiológicos. Ese año se trasladó el estudio al recién creado National Heart Institute. Entonces Dr. Meadors y Felix E. Moore, Jr., director de biometría del Instituto, desarrollaron el protocolo, el plan de muestreo de manera que a partir de ese momento se convirtió en un estudio prospectivo. Aquí hay que resaltar dos cosas. La primera es el importante papel que se le da por primera vez a la estadística, algo que en el futuro sería la norma de cualquier investigación, sea con personas o en el laboratorio. Segundo, que realmente, es incorrecto nombrarlo, prospectivo porque en 1949 no se habían clasificado los estudios observacionales como hoy los conocemos: de cohortes, de casos y controles y transversales. Fue en la década de 1980 cuando los epidemiólogos intentaron describir y clasificar estudios como el de Framingham cuando se adoptó esta taxonomía. En abril de de 1950 Dr. Thomas R. Dawber se convirtió en el primer director del Framingham Study. Comenzaba el Estudio.

El estudio se centraría en la arteriosclerosis, es decir, la enfermedad coronaria y el ictus, y la enfermedad cardiovascular hipertensiva. En el curso del estudio se fueron aclarando los objetivos y ya en 1952 (Dawber and Moore, 1952) señalaba uno principal y dos secundarios. El principal era obtener datos robustos sobre la enfermedad cardiovascular arterioescreótioca e hipertensiva. Los secundarios eran obtener datos robustos sobre la prevalencia de todas las formas de enfermedad cardiovascular y examinar la eficiencia de los diferentes procedimientos diagnósticos.

La población objeto del estudio consistió en una muestra seleccionada de manera sistemática de personas en edades entre 30 y 59 años que se prestaran voluntariamente a participar. Conviene detenerse en el método por su importancia seminal y consecuencias para confirmar hipótesis Para una población de 10000 en Framingham, se calculó que la muestra debería ser de 6.000 de los cuales 5.000 estarían libres de enfermedad 400 desarrollarían la enfermedad en 5 años, 900 a los 10 años, 1.500 a los 15 y 2.150 a los 20 años cuando finalizaría el estudio. La muestra consistió en seleccionar dos de cada tres familias del censo. De esta forma se eligieron 6.587 personas, 80 eran nombres duplicados, al final la muestra potencial fue de 6.507 personas. El 68,7% 4.469, aceptó realizar el primer examen. Tras un examen completo, se demostró que 4.393 no tenían enfermedad cardiovascular. Es evidente que había un sesgo de voluntario sano. Para conseguir una muestra de 5.000 se aceptó la participación de 888 voluntarios de los que se seleccionaron 740. Al final, la muestra inicial fue de 5.209 (4.469 + 740) de los que 5.127 estaban libres de enfermedad. Esta es la cohorte que se seguiría cada dos años durante el tiempo suficiente para obtener un número suficiente de enfermos. En ese momento se trataría de identificar los factores que influyen en el desarrollo de la enfermedad (Dawber, Meadors and Moore, 1951).

Tampoco se conocía bien la forma de analizar la ingente cantidad de datos procedentes de la observación clínica y la colaboración de T. Gordon, experto en estadística aplicada, contribuyó a dar solidez al estudio3. Muchos de los procedimientos estadísticos que se diseñaron son hoy en día de aplicación habitual (Riesgo relativo y Odds ratio).

Thomas Dawber, al que generalmente se tiene por el investigador inicial del Estudio Framingham, fue el sucesor de Meador en 1950 y fue quién publicó los primeros datos procedentes de la investigación con implicaciones clínicas y epidemiológicas. Cuatro años tras el inicio del Estudio Framingham Heart Study, con tan solo 34 episodios de crisis coronaria en la cohorte, los investigadores identificaron al colesterol y a la hipertensión arterial como factores relevantes desencadenantes.

A partir de este año el estudio se desarrolló sin grandes contratiempos con la colaboración y complicidad de los ciudadanos, los médicos y los epidemiólogos. Los primeros hallazgos se publicaron en 19574, una década tras la inclusión del primer participante y fue la definición de hipertensión como la PA igual o superior a 160/90 mm Hg, que multiplicaba por 4 la incidencia de enfermedad coronaria. Pocos años más tarde se identificó que el Ictus era otra de las consecuencias de la HTA, Dawber TR, 1957 y 19595.

En 1969 la financiación pública se tambaleó, y se buscó financiación privada que se encontró en compañías aseguradoras y empresas de alimentación "Oscar Mayer Company". El presidente Richard Nixon tras su elección, garantizó los fondos para continuar el estudio.

En 1971 se amplió con los hijos de la cohorte original (Offspring cohort) y en 2002 con los nietos de los primeros participantes (Third generation). Y con el fin de incluir individuos no relacionados, se reclutaron a las esposas de estos últimos que llegaron a suponer un tercio de la población. En toda su historia las pérdidas han sido únicamente del 3%, entre ellas predominan los individuos de niveles sociales más bajos, los extranjeros, y los de salud más precaria.

Los participantes en estas tres cohortes han mostrado una gran lealtad y fidelidad al estudio, y han cooperado a las entrevistas telefónicas y consultas médicas durante décadas. La cohorte original ha seguido reconocimientos cada dos años, con entrevistas telefónicas anuales para seguimiento de su salud durante 62 años. La cohorte intermedia "offspring" ha tenido entrevistas cada cuatro años a lo largo de cuatro décadas. Esta vigilancia detallada y prolongada, estructurada y sistematizada, con controles de calidad, y con criterios definidos para cada enfermedad ha permitido el estudio de los factores de riesgo, estudios de incidencia, el análisis de la tendencia en el tiempo y de las bases genéticas de las enfermedades.

Uno de los mitos que el estudio Framingham ayudó a desmontar fue el que hipertensión arterial diastólica era más peligrosa que la sistólica en cuanto al riesgo cardiovascular. De hecho, entre sus conclusiones están que la HTA sistólica tiene una relación más fuerte con la enfermedad coronaria que la diastólica. Otros dos artículos relacionaron la HTA sistólica con los ACVs y el fallo cardiaco cosa que no sucedía con la diastólica.

Contribuyó a modificar la práctica médica, del tratamiento de la enfermedad cardiovascular a trabajar activamente en la prevención y en la identificación de las personas en riesgo. Factores tales como la HTA, la dislipemia, y la diabetes incrementan el riesgo de padecer un evento cardiovascular y se les reconoce como Factores de Riesgo desde el artículo original de Kannel en su publicación "Factors of Risk in the Development of Coronary Heart Disease. Six year follow-up experience. The Framingham study", en Annals of Internal Medicine en 19616. Este concepto, conocido como riesgo atribuible, es un elemento o una característica mensurable que tiene una relación causal con un aumento de frecuencia de una enfermedad y constituye factor predictivo independiente y significativo del riesgo de contraer una enfermedad.

Una vez identificados, el paso siguiente fue el de desarrollar unas tablas para la cuantificación del riesgo. El primer intento fue el de Truett, Cornfield, and Kannel en 1967. Estas tablas con múltiples casillas en función de la edad, sexo, cifras de PA, colesterol, peso y tabaco permiten al clínico clasificar a su paciente en un estrato de riesgo.

A la diabetes se la identificó como factor de riesgo cardiovascular desde los primeros momentos, multiplica entre dos y cuatro veces el riesgo de infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial periférica, ACV e incrementa la mortalidad. Es un factor de riesgo más consistente entre las mujeres que en los hombres.

Entre los factores de riesgo tradicionales que el estudio Framingham ha identificado están el colesterol -total y LDL- elevados y el descenso del colesterol HDL, hipertensión arterial, tabaquismo y la edad y sexo7-9. Aunque esta última por sí misma no sea modificable, traduce el tiempo en el que esa persona ha estado expuesta a factores de riesgo que incrementan la gravedad de la aterosclerosis y es un marcador relevante en la ecuación de riesgo Framingham. Otros factores de riesgo adicionales que se han identificado son: obesidad, historia familiar de enfermedad coronaria precoz, inactividad física, factores étnicos y psicosociales10.


La secuencia de resultados más relevantes fue la siguiente:

1948

Inicio del estudio Framingham

1957

Identificación de que la HTA y la hipercolesterolemia incrementan el riesgo de enfermedad coronaria

1961

Se introduce el concepto de factor de riesgo

1962

Asociación del consumo de tabaco con la enfermedad coronaria

1964

Primer informe sobre Ictus

1967

Identificación de la obesidad y la actividad física asociadas a la enfermedad coronaria

1970

La Hipertensión arterial incrementa el riesgo de accidente cerebrovascular

1971

Inclusión de la segunda cohorte “Offspring Study”

1974

Asociación de la diabetes con la enfermedad cardiovascular

1977

Asociación de los triglicéridos y lipoproteínas con la enfermedad coronaria

1978

Asociación de la fibrilación auricular con el ictus

1988

Asociación de la presión arterial sistólica aislada con la enfermedad coronaria

1988

Asociación inversa del HDL colesterol y la mortalidad cardiovascular

1994

Descripción de los factores de riesgo para la fibrilación auricular

1996

Historia natural desde la hipertensión arterial a la insuficiencia cardiaca

1998

Elaboración de modelos para predecir el riesgo coronario

2002

Inicio del Framingham Third Generation Study

Modificado de O'Donnell CJ, Elosua R. Factores de riesgo cardiovascular. Perspectivas derivadas del Framingham Heart Study. Rev Esp Cardiol. 2008;61(3):299-31010.

El Estudio Framingham genera y aporta conocimiento sobre la relación entre los factores de riesgo vascular y la enfermedad cardiovascular, y por sus más de 65 años aportando datos, hace de él un estudio ideal para estudiar las tendencias de la enfermedad a lo largo del tiempo, el pronóstico y los resultados a largo plazo y la historia natural de esta enfermedad.

Bibliografía


  1. Mahmood SS, Levy D, Vasan RS, Wang TJ. The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective. Lancet 2014; 383: 999–1008.
  2. Oppenheimer GM. Becoming the Framingham Study. 1947–1950. Am J Public Health. 2005;95:602–610.
  3. Ebomoyi EW. Framingham Heart Study, The Legacy and health education implications in the age of genomic medicine. Researcher. 2010;2:33-43.
  4. Dawber TR, Moore FE, Mann GV. Coronary heart disease in the Framingham Study. Am J Public Health. 1957;47:4–24.
  5. Dawber TR, Kannel WB, Revotskie N, Stokes J, Kagan A, Gordon T. Some factors associated with the development of coronary heart disease: six year’s follow-up experience in the Framingham Study. Am J Public Health. 1959;49:1349–1356.
  6. Kannel WB, Dawber TR, Kagan A, Revotskie N, Stokes J. Factors of Risk in the Development of Coronary Heart Disease. Six year follow-up experience. The Framingham study. Ann Intern Med. 1961;55:33-50.
  7. Gordon T, Kannel WB. Predisposition to atherosclerosis in the head, heart and legs. The Framingham Study. JAMA. 1972;221:661-666.
  8. Gordon T, Kannel WB, McGee D, Dawber TR. Death and coronary attacks in men after giving up cigarette smoking. A report from the Framingham study. Lancet. 1974; 2:1345-8.
  9. Kannel WB, McGee D, Gordon T. A General Cardiovascular Risk Profile: The Framingham Study. Am J Cardiol. 1976; 38:46-51.
  10. O'Donnell CJ, Elosua R. Factores de riesgo cardiovascular. Perspectivas derivadas del Framingham Heart Study. Rev Esp Cardiol. 2008;61: 299-310.




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e-notas de evaluación Autores/as: Joaquín Morís de la Tassa. Medicina Interna. Hospital de Cabueñes- Gijón Martín Caicoya Gómez-Morán. Consejería de Salud- Oviedo. Título: El Estudio Framinghan. Un estudio epidemiológico a lo largo de sesenta y cinco años 29 de 2014 Disponible en: http://www.enotas.es/?revision-clasico=el-estudio-framinghan-un-estudio-epidemiologico-a-lo-largo-de-sesenta-y-cinco-anos

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